Αν και η Βυζαντινή Αυτοκρατορία δεν είχε καμία σχέση με την αίγλη και την δύναμη του παρελθόντος, και είχε περιοριστεί στην ευρύτερη περιοχή της Κωνσταντινούπολης και στο δεσποτάτο του Μυστρά, οι κίνδυνοι ήταν πολλοί. Η Κωνσταντινούπολη, μετά από την πρώτη άλωση της το 1204 από τους Σταυροφόρους, είχε αποδειχτεί και στην πράξη πως δεν ήταν απόρθητο φρούριο. Η ταλαιπωρημένη αυτοκρατορία είχε περάσει πολλά και είχε αντέξει. Αλλά ήταν κάτι σαν «φάντασμα του παρελθόντος».

Το Βυζάντιο υπό των φόβο των Οθωμανών, που επεκτείνονταν παντού, μπορούσε να ελπίζει μόνο σε βοήθεια. Η βοήθεια αυτή θα ερχόταν από την καθολική Ευρώπη, που όμως κάθε κάτοικος του Βυζαντίου μισούσε περισσότερο από οτιδήποτε άλλο. Οι κάτοικοι είχαν χωριστεί στους «Ενωτικούς» και τους «Ανθενωτικούς». Ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος, στην απέλπιδα προσπάθειά του να προστατεύσει την αυτοκρατορία, έστειλε στον πάπα Νικόλαο Ε’, μια επιτροπή. Ο πάπας έβαλε ως όρο την Ένωση των Εκκλησιών για ακόμα μια φορά. Ωστόσο, δέχθηκε να στείλει ιερείς στην Κωνσταντινούπολη, ώστε να προσπαθήσουν να πείσουν τον λαό, να ταχθεί υπέρ της «Ένωσης».

Οι απεσταλμένοι του Πάπα, ο καρδινάλιος Ισίδωρος και ο Αρχιεπίσκοπος Μυτιλήνης Λεονάρδος, τέλεσαν λειτουργία μέσα στην Αγία Σοφία. Ο κόσμος εξαγριώθηκε και γέμισε τις εκκλησίες όπου είχαν μαζευτεί οι «Ανθενωτικοί», με επικεφαλής τον μετέπειτα Πατριάρχη, Γεννάδιο Σχολάριο.

Το μίσος που έτρεφαν για τους Λατίνους, όπως τους έλεγαν, δεν ήταν μόνο δογματικό και θρησκευτικό. Η βαρβαρότητα που είχαν επιδείξει οι Σταυροφόροι στην πρώτη Άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1204, δεν είχε ξεχαστεί ποτέ από τους βυζαντινούς, οι οποίοι αντιδρούσαν και για την καταπίεση των Ορθόδοξων στις περιοχές που είχαν επικρατήσει οι Καθολικοί.

Οι Οθωμανοί, μέχρι τότε τουλάχιστον, είχαν καλύτερη συμπεριφορά απέναντι στους Χριστιανούς. Οι τελευταίοι κυριαρχούσαν στο εμπόριο, ενώ πολλοί είχαν υψηλές θέσεις και στην Οθωμανική διοίκηση. Στην Κωνσταντινούπολη, μια μερίδα του πληθυσμού, ήταν θετικοί απέναντι στους Οθωμανούς.

Όμως από τις αρχές του 1453, ο Μωάμεθ ετοιμαζόταν για την κατάληψη της πόλης. Συγκρότησε στρατό 150.000 ανδρών στην Ανδριανούπολη και ναυτικό που είχε στόλο 400 πλοίων. Στις 7 Απριλίου, έστησε την σκηνή του μπροστά από την Πύλη του Αγίου Ρωμανού και ξεκίνησε την πολιορκία της Κωνσταντινούπολης.

Οι Βυζαντινοί είχαν μόλις 7.200 άνδρες. Οι 2.000 από αυτούς ήταν μισθοφόροι, Ενετοί και γενουάτες, ενώ ο πληθυσμός έφτανε τις 50.000 και είχε σοβαρότατη έλλειψη τροφής. Η πόλη είχε γύρω γύρω ένα διπλό τείχος με τάφρο. Για περισσότερα από 1.000 χρόνια, το τείχος αυτό είχε βοηθήσει ώστε η Βασιλεύουσα να αποκρούει επιτυχημένα όλες τις εχθρικές επιθέσεις. Ο Σουλτάνος το έβαλε στο στόχαστρο και από τις 12 Απριλίου ξεκίνησε να ρίχνει με τα κανόνια του. Οι Οθωμανοί προσπάθησαν να σπάσουν την αλυσίδα που έφραζε τον Κεράτιο Κόλπο και προστάτευε την ανατολική πλευρά της πόλης.

Στις 20 Απριλίου, ο στολίσκος του πλοιάρχου Φλαντανέλλα έσπασε τον τουρκικό κλοιό και μπήκε στον Κεράτιο, αναπτερώνοντας το ηθικό και την ελπίδα των πολιορκημένων. Ο Μωάμεθ κατάλαβε πως έπρεπε να πλήξει τον Κεράτιο, αφού μόνο με το πυροβολικό, το τείχος μπορούσε να κρατήσει για πολύ καιρό. Στις 22 Απριλίου περίπου 70 πλοία έφυγαν από τον Βόσπορο και έπλευσαν προς τον Κεράτιο Κόλπο. Η κατάσταση έγινε απελπιστική. Σε εκείνη την πλευρά δεν υπήρχαν τείχη και οι κάτοικοι αναγκάστηκαν να αποσπάσουν δυνάμεις από τα τείχη.

Κράτησαν ακόμα 5 εβδομάδες. Στις 29 Μαΐου του 1453, οι Τούρκοι έκαναν μαζική επίθεση. Η πόλη ήταν σχεδόν ανυπεράσπιστη. Ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος έπεσε ηρωικά στην μάχη, έχοντα αρνηθεί τις προτάσεις συνθηκολόγησης που του έκανε ο Μωάμεθ. «Εάλω η Πόλις» ακούστηκε και η βασιλεύουσα έπεσε στα χέρια των Οθωμανών Τούρκων. Την ίδια ημέρα ο Μωάμεθ μπήκε πανηγυρικά στην Κωνσταντινούπολη, μπήκε στον ναό της Αγίας Σοφίας και προσευχήθηκε στον Αλλάχ...